БПАН | NBIA
Если вам или близкому человеку недавно поставили диагноз BPAN, мы надеемся, что наш веб-сайт поможет ответить на некоторые из ваших вопросов и направит вас к наиболее подходящим ресурсам. Мы рекомендуем вам позвонить в нашу команду, чтобы поговорить с консультантом-генетиком, который поможет вам разобраться с этим диагнозом. Напишите нам по адресу [email protected], и мы свяжемся с вами по телефону.
BPAN (нейродегенерация, связанная с бета-пропеллерным белком) становится наиболее распространенным расстройством NBIA. Он характеризуется задержкой развития в детстве и судорогами, с двигательными проблемами, возникающими во взрослом возрасте, включая дистонию и паркинсонизм.
СИМПТОМЫ
Симптомы BPAN обычно начинают проявляться в раннем детстве.
Общие симптомы включают:
Задержку развития
- Обычно первое изменение, которое замечают
- Значительно нарушена выразительная речь, и у детей обычно мало слов или вообще нет слов
- Также может быть общей задержкой развития
Когнитивное (умственное) снижение
- Может прогрессировать до деменции во взрослом возрасте
Паркинсонизм (симптомы, сходные с болезнью Паркинсона)
- Обычно не начинается в молодом возрасте
- Тремор (тряска)
- Брадикинезия (медленные движения)
- Жесткость (жесткость)
- Постуральная нестабильность (потеря равновесия, вызывающая неустойчивость)
Другие проблемы с мышцами
- Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы)
- Замирание походки (замирание при ходьбе)
- Спастичность (скованность, ригидность мышц)
Судороги
- У некоторых детей могут быть множественные типы судорог
Нарушения сна (проблемы со сном)
Характерные модели поведения и стереотипии (повторяющиеся, ритмичные движения)
- У людей с BPAN могут быть некоторые симптомы, которые обычно связаны с синдромом Ретта:
- Когнитивное (умственное) снижение со специфической потерей экспрессивных языковых навыков
- Выкручивание рук
- Изъятия
- Аномальные режимы сна
ПРИЧИНА/ГЕНЕТИКА
Человеческое тело состоит из миллионов клеток. Внутри каждой клетки есть структура, называемая ДНК, которая похожа на инструкцию. ДНК содержит подробные шаги о том, как все части тела собираются вместе и как они работают. Однако ДНК содержит слишком много информации, чтобы поместиться в одну «книгу», поэтому она упакована в несколько томов, называемых хромосомами. У людей обычно 46 полных хромосом, которые организованы в 23 пары. Существует две копии каждой хромосомы, потому что мы получаем один набор из 23 хромосом от нашей биологической матери, а другой набор из 23 — от нашего биологического отца. Хромосомы с 1 по 22 называются аутосомами, а последняя пара называется половыми хромосомами, поскольку они определяют пол человека. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна X и одна Y.
Внутри каждой клетки есть структура, называемая ДНК, которая похожа на инструкцию. ДНК содержит подробные шаги о том, как все части тела собираются вместе и как они работают. Однако ДНК содержит слишком много информации, чтобы поместиться в одну «книгу», поэтому она упакована в несколько томов, называемых хромосомами. У людей обычно 46 полных хромосом, которые организованы в 23 пары. Существует две копии каждой хромосомы, потому что мы получаем один набор из 23 хромосом от нашей биологической матери, а другой набор из 23 — от нашего биологического отца. Хромосомы с 1 по 22 называются аутосомами, а последняя пара называется половыми хромосомами, поскольку они определяют пол человека. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна X и одна Y.
Если ДНК — это книга инструкций для тела, и она хранится в нескольких томах (называемых хромосомами), то гены будут отдельными главами этих книг. Гены — это небольшие фрагменты ДНК, которые регулируют определенные части или функции организма. Иногда для управления одной функцией требуется несколько генов (или отделов). В других случаях только один ген (или часть) может влиять на несколько функций. Поскольку есть две копии каждой хромосомы, есть также две копии каждого гена. В некоторых парах генов обе копии должны быть экспрессированы (или включены), чтобы они правильно выполняли свою работу. Для других пар генов требуется экспрессия только одной копии.
Когда одна клетка в организме человека делится и реплицируется, ее ДНК также реплицируется. Этот процесс репликации обычно очень точен, но иногда организм может совершить ошибку и создать «опечатку» (или мутацию). Как и опечатка в книге, мутация в ДНК может быть незаметной, безвредной или серьезной. Мутация с серьезными последствиями может привести к неправильному развитию части тела или неправильной работе определенной функции.
В случае расстройств NBIA изменения в определенных генах вызывают у человека развитие определенного типа NBIA. Изменения в этих генах NBIA приводят к группам симптомов, которые мы наблюдаем, хотя мы еще не понимаем, как измененные гены вызывают многие из этих результатов. WDR45 — единственный известный ген, вызывающий BPAN. Основная задача WDR45 — сообщить клеткам организма, как вырабатывать белок WIPI-4, который участвует в процессе аутофагии (клетки расщепляют свои собственные компоненты для переработки частей). Нам пока неясно, как уменьшение этого белка в конечном итоге приводит к накоплению железа в головном мозге
НАСЛЕДОВАНИЕ
Хотя BPAN является генетическим заболеванием, а ген WDR45, по-видимому, работает по Х-сцепленному доминантному типу, он обычно не наследуется от родителей. Чтобы понять наследование и вариабельность, наблюдаемую у людей с BPAN, полезно сначала понять X-инактивацию и мозаицизм.
Х-инактивация
Ген WDR45 расположен на Х-хромосоме. У самок две Х-хромосомы и, следовательно, две копии гена WDR45. Мужчины, напротив, имеют одну X- и одну Y-хромосому и только одну копию гена WDR45. Поскольку у женщин есть «дополнительная» Х-хромосома по сравнению с мужчинами, их клетки используют только одну копию, а другая «выключена». Это называется Х-инактивацией. У самцов есть только одна Х-хромосома, поэтому им не нужна Х-инактивация, и они используют свою единственную Х-хромосому в каждой клетке.
Это означает, что у самки с BPAN будут некоторые клетки, в которых «выключен» ген WDR45 с мутацией, и другие клетки, в которых «выключена» рабочая копия гена. Этот процесс происходит случайным образом и варьируется от клетки к клетке. Некоторые женщины с BPAN могут иметь более легкие симптомы, потому что у них больше клеток, в которых мутация WDR45 была «выключена» (инактивирована). Напротив, у мужчин есть только одна Х-хромосома. Если их единственная копия гена WDR45 имеет мутацию, то она всегда будет активирована, и у них будут проявляться симптомы BPAN. Вот почему у большинства мужчин с BPAN, вероятно, случается выкидыш на ранних сроках беременности или у них более серьезные симптомы, чем у женщин.
Мозаицизм
В некоторых редких случаях мужчины и женщины с BPAN имеют относительно высокий уровень функции или легкое заболевание. У этих людей в организме могут быть два типа клеток: одни с мутацией WDR45, а другие без. Это происходит, когда нормальный сперматозоид и яйцеклетка объединяются при зачатии, но затем, когда клетки начинают делиться, в гене WDR45 происходит мутация. Наличие двух подобных клеточных популяций называется «мозаицизмом». Соотношение клеток с мутацией или без нее зависит от того, на какой стадии развития и клеточного деления произошла мутация.
Родители детей с BPAN также могут иметь мозаицизм, не имея симптомов BPAN. У некоторых родителей может быть мозаицизм по всему телу, что может быть выявлено при анализе клеток крови или кожи. У других есть очень специфический тип, называемый гонадным мозаицизмом, когда мы считаем, что только некоторые из сперматозоидов или яйцеклеток имеют генетические изменения, но мы не можем найти их где-либо еще в организме. Мы начинаем подозревать мозаицизм или гонадный мозаицизм, когда у здоровой пары есть более одного ребенка с BPAN, о чем неоднократно сообщалось в литературе. Теперь, когда мы рассмотрели половые хромосомы, инактивацию Х-хромосомы и концепцию мозаицизма, легче понять, как ребенок может родиться с BPAN:
- Чаще всего это новое изменение ТОЛЬКО у ребенка с BPAN. Ген WDR45 мог быть изменен в сперме или яйцеклетке, или это могло произойти во время или вскоре после зачатия.
- В редких случаях у пары рождается более одного ребенка с BPAN. Когда это происходит, мы должны предположить, что изменение WDR45 было унаследовано либо от матери, либо от отца. Любой из родителей может иметь гонадный мозаицизм или мозаицизм в дополнительных тканях. Возможно даже, что у матери могла быть мутация WDR45 во ВСЕХ ее клетках, но X-инактивация отключила эту копию гена и не повлияла на ее здоровье. Иногда, тестируя образцы крови родителей, мы можем доказать, что у одного из родителей есть мозаицизм или копия гена WDR45, что помогает нам понять вероятность рождения другого ребенка с BPAN.
Будущие беременности
Наконец, поскольку генетика BPAN сложна, есть рекомендации, которые следует учитывать после рождения больного ребенка:
- Оба родителя ребенка с BPAN всегда должны проходить обследование. В подавляющем большинстве случаев этот тест будет отрицательным. Хотя тестирование не может выявить все случаи мозаицизма, отрицательный результат обнадеживает. Если мутация будет обнаружена у одного из родителей, это даст ему важную информацию о себе и, возможно, о других членах семьи, включая других их детей.
- Если у пары есть ребенок с BPAN и дополнительные здоровые дочери, их здоровых дочерей следует проконсультировать как взрослых и, возможно, даже проверить на изменение гена WDR45, прежде чем у них появятся собственные дети. Это осторожный подход, который учитывает возможность наследования здоровой сестрой мутации WDR45, которая не проявляется из-за инактивации Х-хромосомы, но которая может быть передана ее детям.
- Генетическое консультирование может помочь оценить риски в различных семьях и объяснить сложные понятия, такие как X-инактивация и мозаицизм. Пренатальное тестирование также доступно во время будущих беременностей для тех, кто хочет получить дополнительную уверенность.
ДИАГНОСТИКА И ТЕСТИРОВАНИЕ
МРТ головного мозга является стандартным диагностическим инструментом для всех нарушений NBIA. МРТ расшифровывается как магнитно-резонансная томография. МРТ создает изображение тела, которое создается с помощью магнитного поля и компьютера. Технология, используемая в МРТ, отличается от рентгеновской. МРТ безболезненна и считается безопасной даже во время беременности. Иногда МРТ делают всего тела, но чаще врач назначает МРТ одной конкретной части тела.
Как правило, первым признаком диагноза BPAN является накопление железа в головном мозге на МРТ головного мозга. И Т1, и Т2 МРТ необходимы для диагностики BPAN.
Результаты МРТ для BPAN включают:
- Гипотензия (темнота) в черной субстанции и бледном шаре на Т2 МРТ
- Темные пятна в черной субстанции и бледном шаре указывают на накопление железа
- Железо накапливается раньше и в большей степени в черной субстанции
- Черная субстанция и ножки головного мозга имеют тонкую темную центральную полосу, окруженную ярким «ореолом»
- Генерализованная церебральная атрофия (уменьшение размера головного мозга)
- Легкая атрофия мозжечка (уменьшение размеров мозжечка)
- Истонченная ножка головного мозга (структура, соединяющая задний мозг с передним мозгом)
Диагноз BPAN подтверждается генетическим тестированием гена WDR45 для обнаружения изменения гена. Генетическое тестирование начинается с анализа последовательности, и, если изменений в генах не обнаружено, оно переходит к анализу делеций/дупликаций.
В редких случаях у человека с признаками и симптомами BPAN может не быть идентифицировано какое-либо изменение гена WDR45. Это может произойти из-за того, что генетическое тестирование несовершенно и имеет определенные ограничения. Это не означает, что у человека нет BPAN; это может просто означать, что у нас еще нет технологии, чтобы найти скрытое изменение гена. В этих случаях становится очень важным, чтобы врачи, имеющие опыт работы с BPAN, очень тщательно изучили МРТ и симптомы человека, чтобы быть как можно более уверенными в диагнозе.
УПРАВЛЕНИЕ
Стандартного лечения BPAN не существует. Пациенты находятся под наблюдением группы медицинских специалистов, которые рекомендуют лечение на основе текущих симптомов.
После постановки диагноза лицам с BPAN рекомендуется пройти следующие обследования для определения степени их заболевания:
- Неврологическое обследование на предмет дистонии, ригидности, спастичности и паркинсонизма
- Оценка ходьбы и речи
- Оценка развития
- Оценка физиотерапии, трудотерапии и/или логопедии
- Консультация врача-генетика
Дистония (непроизвольное сокращение мышц и спазмы) может быть изнурительной и беспокойной для больных людей и тех, кто за ними ухаживает. Методы лечения дистонии различаются по методу и степени успеха.
Терапия для лечения дистонии может включать:
- Внутримышечное введение ботулинического токсина
- Ботокс вводят в спастические, дистонические мышцы, чтобы помочь им расслабиться на некоторое время
- Один из основных препаратов, используемых для лечения дистонии, обычно сначала принимают внутрь и разделяют на несколько доз каждый день
- При интратекальном методе имплантированная баклофеновая помпа доставляет лекарство непосредственно в спинномозговую жидкость
- Используется чаще и имеет некоторые доказательства пользы
- Включает хирургическую имплантацию электрода, удлинителя и аккумуляторной батареи (IPG).
- Электрод содержит 4 электрода и имплантируется в область бледного шара головного мозга
- Удлинитель для подключения провода к аккумуляторной батарее (IPG)
- ИГИ представляет собой нейростимулятор с батарейным питанием, который помещается в брюшную полость (или, в некоторых случаях, ниже ключицы)
- Могут быть показаны или не показаны для пациентов с легкими симптомами
Препараты для лечения паркинсонизма:
Симптомы паркинсонизма можно лечить теми же препаратами, что и при болезни Паркинсона. Лечение препаратами-агонистами допамина (такими как леводопа) необходимо начинать и тщательно контролировать. Вначале дозу увеличивают постепенно, пока и пациент, и врач не почувствуют, что симптомы находятся под контролем. При приеме дофаминергических препаратов необходимо регулярно наблюдать за неблагоприятными психоневрологическими эффектами, психическими симптомами и ухудшением паркинсонизма. Часто есть краткосрочная большая польза от лекарств от болезни Паркинсона. Однако это обычно длится всего несколько лет и часто в конечном итоге ограничивается развитием дискинезии (распространенный побочный эффект, вызывающий нежелательные движения).
Даже после постановки диагноза и выбора подходящей терапии рекомендуется продолжать долгосрочное наблюдение, чтобы уменьшить влияние симптомов BPAN и повысить качество жизни.
Долгосрочное наблюдение за BPAN может включать:
- Лекарства от спастичности, дистонии и/или паркинсонизма
- Мониторинг лиц, получающих дофаминергические препараты для лечения паркинсонизма:
- Неблагоприятные нервно-психические эффекты
- Психиатрические симптомы
- Обострение паркинсонизма
- Мониторинг роста и веса у детей
- Оценка глотания и регулярная диетическая оценка
- Обеспечение адекватного питания
- Предотвращение аспирации
ПРОГРЕСС
У большинства людей задержка развития и умственная отсталость впервые появляются в детстве. Достигнув подросткового или раннего взросления, пациенты часто начинают регрессировать и не могут восстановить утраченные навыки.
Средняя продолжительность жизни у людей с BPAN различается, но благодаря улучшению медицинского обслуживания многие больные в настоящее время доживают до среднего возраста.
RESEARCH
В настоящее время вы можете записаться (или записать своего ребенка) на изучение естественной истории под названием BPANready. Цель этого исследования — помочь нам лучше понять прогрессирование BPAN и определить маркеры заболевания, которые можно использовать в будущих клинических испытаниях. Это исследование может быть проведено полностью из дома и включает в себя ввод информации каждые шесть месяцев и взятие крови один раз в год. Вы можете узнать больше об этом исследовании и зарегистрироваться здесь: BPANREADY
Команда NBIAcure провела исследовательскую встречу BPAN в Портленде с 24 по 26 июня 2016 года. Посмотреть фотографии и ознакомиться с презентациями симпозиума можно здесь: 2014 г. , NBIAcure.org. Все права защищены.
Потеря в выигрыше в тарелках большой емкости
Июнь 2016 г.
Систематический поиск и устранение неисправностей диагностированы и решены две сложные и независимые проблемы, ограничивающие производительность колонны перегонки сырой нефти при атмосферном давлении
ГЕНРИ КИСТЕР, Fluor
НИАСАН О’ШИ (в отставке) и ДЭН КРОНИН, Phillips 66 НПЗ Уайтгейт
Резюме статьи
Колонна сырой нефти на нефтеперерабатывающем заводе Уайтгейт в Ирландии была заменена (другими) современными тарелками большой емкости, но после запуск достиг менее 80% своей предыдущей мощности. При устранении неполадок были выявлены два узких места: преждевременное затопление некоторых тарелок фракционирования тяжелой нафты и дизельного топлива и явление, которое мы назвали «выбросом», при котором при увеличении скорости происходит резкое снижение температуры вокруг отбора дизельного топлива, сопровождающееся потерей выхода дистиллята.
Эта статья посвящена узкому месту экскурсии. Систематические полевые испытания убедительно показали, что выбросы происходили, когда расход дизельного топлива превышал примерно 2000 т/сутки. Это было ниже, чем скорость потока дизельного топлива, которое можно было использовать до повторного поддона. Было диагностировано, что новое узкое место возникло в результате, казалось бы, безобидной модификации сливного стакана, по которому дизельное топливо транспортировалось в приемный лоток. Эта модификация вдвое сократила время дегазации в сливном стакане, что привело к тому, что аэрированная жидкость попала в поддон для дизельного топлива. Отклонения происходили, когда всасывающий патрубок дизельного топлива и линия выбега достигали предела самовентиляции. Отклонение отражало переход от самовентиляционного потока к потоку с дросселированием в линии выбега дизельного топлива.
На основании этого диагноза часть дизельного топлива была выкачана из имеющегося керосинового патрубка наверху в башне. Это разгрузило дизельную тягу, оставив ее в режиме самовентиляции. Этот режим работы также помог преждевременному затоплению, которое было вторым узким местом в башне (и будет описано в следующей статье в PTQ Q3 2016). В результате вытяжка керосином позволила башне восстановить почти всю потерю мощности без каких-либо модификаций оборудования. Долгосрочное решение заключалось в замене тяги дизельного топлива сварным дымоходным лотком и увеличении размеров патрубка тяги дизельного топлива и линии выбега. Эти модификации полностью устранили отклонения, позволив достичь производительности выше проектной.
Усовершенствования лотков и упаковок
За последние 2-3 десятилетия произошли огромные улучшения в области лотков и упаковок большой емкости. Современные тарелки и насадки позволили сократить узкие места градирен до невиданных ранее пропускных способностей и сепараций. Тем не менее, иногда лоток большой емкости или узкое место упаковки не достигают проектных целей.
Обычной реакцией является обвинение лотков или набивки и поиск решения кувалдой, например отказ от новых лотков и замена их структурированной насадкой или даже строительство новой башни. Подобные решения не только дорогостоящие, но и весьма контрпродуктивны и могут иметь негативное воздействие на окружающую среду.1 Часто они могут скрывать простые решения, которые можно внедрить немедленно (а не при следующем капитальном ремонте) и свести к минимуму потери, время простоя, и являются экологически чистыми.
В большинстве случаев, когда тарелки или набивки большой емкости не соответствуют ожиданиям от конструкции, это не означает, что тарелки или набивки «не годятся». Скорее, это кажущиеся незначительными гидравлические детали, которые вызывают преждевременные узкие места. Правильная стратегия для решения этих проблем — устранение неполадок, направленное на поиск основной причины и устранение реального узкого места.
Хорошее устранение неполадок является систематическим и тщательным. Он сочетает в себе взаимодействие с эксплуатационным персоналом для сбора опыта эксплуатации и получения четкого определения проблемы, проведения целенаправленных полевых испытаний, применения диагностики процесса (например, гамма-сканирования и исследования температуры поверхности), моделирования и гидравлического анализа. Жизненно важным элементом является хорошая проверка каждой теории и гипотезы действительными полевыми испытаниями. Один хороший полевой тест может смирить тысячу экспертных мнений. Этот подход был принят нашей командой и будет продемонстрирован в этой статье.
В статье описывается история случая, когда перераспределение фракционирующей установки с высокой производительностью (другими) привело к потере производительности. Тщательное и систематическое расследование с использованием обширных полевых испытаний выявило и диагностировало причины двух совершенно независимых узких мест, из-за которых модернизация не оправдала ожиданий. Диагностика привела к очень простому решению, которое избавило от необходимости останавливать грубую установку, преодолело оба узких места, не требовало никаких изменений в оборудовании, не требовало больших затрат на реализацию и почти сразу же восстановило большую часть потерь. В долгосрочной перспективе диагностика привела к правильным и недорогим модификациям внутренних компонентов, которые значительно превышали расчетные мощности.
Фон
В 1990-х годах Irish Refining Company управляла установкой по переработке сырой нефти из Северного моря мощностью 52 500 баррелей в сутки (7070 тонн в сутки). (Нефтеперерабатывающий завод в настоящее время принадлежит компании Phillips 66.) Продукция установки включала легкую и тяжелую нафту, дизельное топливо и атмосферный остаток. Дизельное топливо было произведено в соответствии со спецификацией точки помутнения 0°C, в то время как тяжелая нафта была произведена в соответствии со спецификацией ASTM D86 95% точки помутнения 200°C.
Атмосферная башня содержала две циркуляции, нижнюю (BPA) и верхнюю (TPA), а также две активные боковые тяги. Верхняя боковая фракция с тарелки 24 представляла собой тяжелую нафту; нижняя боковая тяга из лотка 11 была дизельной. Дизельную тягу отпарили в боковой отпарной колонне.
Конечную точку нафты поддерживали с помощью регулятора температуры (TRC) сразу под тарелкой 23. Этот TRC регулировал режим работы TPA. ТФК отбирали из отстойника непосредственно под сливным стаканом из тарелки 21 в тарелку 20, так что любая жидкость, не втянутая, переливалась на тарелку 20 и становилась обратным потоком в секцию фракционирования тяжелой нафты и дизельного топлива.
Температура помутнения дизельного топлива поддерживалась другим TRC чуть выше лотка 10. Этот TRC скорректировал нагрузку BPA. BPA был извлечен из лотка общей вытяжной трубы чуть ниже лотка 9.. Регулятор уровня на поддоне дымохода управлял обратным потоком, который был обратным потоком в набивной слой промывки внизу.
Первоначально четырехметровая колонна атмосферной сырой нефти с внутренним диаметром содержала 34 однопроходных струйных тарелки. Позже колонна (см. рис. 1) была модернизирована для повышения эффективности фракционирования и для того, чтобы нефтеперерабатывающий завод мог периодически использовать боковую фракцию керосина, сохраняя при этом ту же производительность 52 500 баррелей в сутки (7080 тонн в сутки). Для этого тарелки 11-20 (тарелки в секции фракционирования дизельного топлива тяжелой нафты) были заменены одноходовыми тарелками Ная большой производительности. В секциях промывки и отпарки установлены структурированные насадки. На входе в тарелку 16 была установлена новая боковая отводка керосина, примерно посередине между отводами тяжелой нафты и дизельного топлива. Для удаления керосина был добавлен боковой стриппер. Первоначально система отвода керосина была неполной, поэтому боковой отвод керосина не работал.
После перераспределения башня не смогла достичь прежней пропускной способности. При пропускной способности, превышающей 38000 баррелей в сутки (около 5130 т/сутки), колонна начнет затапливаться с ростом перепада давления, а тяжелая нафта будет выходить за пределы спецификации из-за тяжелых компонентов. Первоначальные гамма-сканы подтвердили, что затопление началось рядом с еще неиспользованным водозабором керосина (вокруг тарелок 14-16) и нарастало до тарелки 23. Лотки 21-23, предназначенные для откачки, представляли собой тарелки с струйными вкладышами и не были изменены при реконструкции.
Кроме того, серьезная нестабильность, которую мы назвали «отклонением», будет происходить примерно с той же скоростью, что и затопление.